Spice and Wolf bercerita tentang seorang pedagang keliling bernama Kraft Lawrence, suatu hari saat berada di desa Pasroe, saat itu merupakan hari festival pangan diselenggarakan. Lawrence terkejut saat menemukan seorang gadis di atas kereta dagangannya. Terlebih, gadis itu memiliki telinga dan ekor mirip layaknya seekor serigala.

Gadis tersebut memperkenalkan dirinya sebagai Horo, ia dikenal sebagai Dewa di desa Pasroe. Horo diketahui sejak dulu merupakan penyelamat desa Pasroe yang telah membuat panen gandum di desa berlimpah setiap tahunnya, karena itu Horo diagung-agungkan layaknya Dewa penyelamat. Namun, setelah lamanya waktu berlalu, kini manusia mulai bisa hidup mandiri tanpa tergantung lagi bantuan Horo dan akhirnya Horo tak dibutuhkan lagi.

Horo memutuskan untuk pergi ke Utara tempatnya berasal. Namun ia tak dapat pergi dari desa ini karena beberapa alasan. Oleh karena itu ia meminta bantuan kepada Lawrence yang menurutnya merupakan pedagang hebat untuk mengajaknya pergi berkelana sampai tempat asalnya di utara Youitsu. Dan Horo juga menawarkan dirinya untuk membantu Lawrence berdagang. Dengan perhitungan Lawrence, akhirnya mereka berdua setuju dengan kesepakatan tersebut.

Dari sinilah cerita perjalanan Lawrence dan Holo dimulai. Tonton juga kelanjutannya, Ookami to Koushinryou II.