Dikisahkan, seorang raja samurai telah menumbalkan anaknya kepada 48 iblis untuk dapat menukarkannya dengan kekuatan agar dirinya menjadi tak terkalahkan. Anak tersebut ialah Hyakkimaru. Sejak bayi, dirinya lahir secara mengenaskan bahkan tak bisa dikenali karena 48 organ tubuhnya telah ditukarkan kepada iblis. Parahnya, ayahnya membuang dirinya kesungai setelah kejadian tersebut.

Walaupun begitu, Hyakkimaru masih hidup karena diselamatkan oleh seorang dukun yang bernama Dr. Honma. Dr. Honma akhirnya menciptakan tubuh buatan untuk Hyakkimaru, sepotong demi sepotong bagian tubuh diciptakan agar Hyakkimaru dapat bertahan hidup. Bahkan Dr. Honma mengajarkan Hyakkimaru cara melawan Iblis.

Setelah remaja, Hyakkimaru bertekad untuk mengalahkan iblis-iblis tersebut dan mengambil kembali organ tubuhnya. Dari sinilah petualangan Hyakkimaru dimulai. Ia juga ditemani oleh seorang pencuri bernama Dororo dalam pencariannya mencari 48 iblis.